脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究.pptx

1、脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究,内 容,蒽环类药物临床应用概况脂 质 体 阿 霉 素 介绍脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究,蒽环类药物包括阿霉素（ADM）、柔红霉素（DNR）、表阿霉素（EPI或E-ADM）、米醌（MTT、DHAD）、吡喃阿霉素（THP）等。 此类药物对于肿瘤的抑制作用主要通过与肿瘤DNA结合；自由基的生成；与金属离子及细胞膜结合达到抗肿瘤的作用。研究表明，对于70%的实体肿瘤蒽环类药物都具有良好的疗效。,蒽环类开启乳腺癌化疗的新篇章,蒽环类首次分子合成于60年代1975年，蒽环类应用于乳腺癌的治疗,乳腺癌辅助化疗30年：成就卓著(EBCTCG, 1983-2013),不化疗

2、,联合化疗,蒽环联合紫杉/纯蒽环的扩展方案,降低死亡风险%,蒽环联合方案显著降低早期乳腺癌的死亡风险,确定无论年龄、淋巴结状态、HR均从化疗中获益,联合化疗显著降低十年16%死亡风险,确立蒽环为核心的化疗方案是乳腺癌治疗的标准方案，,显著降低死亡风险,1、蒽环为基础的方案联合紫杉降低14%患者死亡风险2、纯蒽环的扩展方案与蒽环联合紫杉无差异。,16%,25%,11%,38%,20%,14%,第一届NEJM1988,第二届Lancet1992,第三届Lancet1998,第四届Lancet2005,第五届Lancet2011,单纯手术，早期乳腺癌复发风险达70%以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风

3、险，未考虑放疗和内分泌治疗,EBCTCG荟萃分析 (2011),8575例妇女：任何蒽环类方案(82% N+),总死亡率 (N=9527),EBCTCG. Lancet Oncol 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(11)61625-5.,EBCTCG 2011 化疗荟萃分析总结：乳腺癌死亡率,EBCTCG. Lancet Oncol 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(11)61625-5.,蒽环类为基础方案治疗乳腺癌的相对获益不依赖于:年龄、淋巴结状态、肿瘤分化、激素受体状态、或激素受体阳性的患者是否接受内分泌治疗,BCIRG006:比较AC-

4、TH、TCH方案与AC-T方案辅助治疗HER2过表达早期乳腺癌患者疗效和安全性的III期临床研究,DFS最终分析(10.3年),Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting,多项ABC(蒽环类药物治疗早期乳腺癌)3期临床研究(USOR 06-090, NSABP B-46I/USOR 07132, NSABP B-49 NRG Oncology)的荟萃分析：比较多西他赛+环磷酰胺(TC) vs蒽环类/紫杉类药物为基础的化疗(TaxAC)治疗高危HER2阴性乳腺癌患者,

5、ABC研究设计,Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting,淋巴结+或高危淋巴结-患者分层标准淋巴结数量(1、1-3、4-9、10)；激素受体状态(ER或PgR+，双阴性),组1(TaxAC),组2(TC),A TAC q 3周,B AC q 3周,C AC q 2周,D AC q 2周,PTX q 1周,PTX q 1周,PTX q 2周,TC q 3周,每项研究的组1治疗方案USOR 06-090：仅1A治疗方案NSABP B-46I/USOR 07132：仅1A治疗方案NSABP B-49：研究者选择1A-1DER+或PgR+

6、患者至少接受5年内分泌治疗,ABC研究：无浸润性疾病生存期,Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting,随机分组后时间，年,无浸润性疾病生存期(%),HR=1.23,95% CI(1.01-1.50)P=0.04,NCCN推荐的乳腺癌14个辅助/新辅助化疗方案中12个是以蒽环类为基础的化疗方案,蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。,蒽环类药物心脏毒性,传统蒽环类药物-心脏毒性分类,Chinese

7、Clinical Oncology Oct 2013 Vol 18 No 10,蒽环类药物心脏毒性,急 性,慢 性,发生在给药后的几小时或几天内常表现为心内传导紊乱和心律失常极少数表现心包炎和急性左心功能衰竭,发生在化疗的1年内表现为左心室功能障碍，最终导致心衰,发生在化疗后数年表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等,迟发性,Meta 分析，18项研究纳入，共49017例肿瘤患者，使用蒽环类治疗的有22815例，其心脏毒性结果如下表所示： 中位随访9年结果,蒽环类药物心脏毒性循证医学1,研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍

8、，更应得到临床医生的关注。,Lotrionte M, et al.Am J Cardiol. 2013. 112(12): 1980-4,Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardiotoxicity,合计纳入55项RCT，该分析结果如下：,蒽环类药物临床心毒性风险评估,研究同时发现：亚临床心毒性分析结果与临床心毒性相似,Smith LA, et al. BMC Cancer. 2010. 10: 337.,蒽环类药物心脏毒性循证医学2,Cardiotoxicity of

9、 anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials,急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后死亡心肌病理（尸检）,左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化,典型病例,蒽环类药物的最大累积剂量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,阿霉素累积剂量与心衰发生的关系,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.,Cancer 200

10、3; 97:2869-2879.,两个主要研究中阿霉素累积剂量和心衰发生率的关系,1）蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关；2）蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性； 原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。3）蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现。,Circulation 1997; 96:2641-2648.,J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.,蒽环类药物心脏毒性特征,Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171

11、-196,心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。 心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。 心脏更易受蒽环类药物的损伤。,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,心脏对蒽环类药物心脏毒性的易感性,蒽环类药物心脏毒性作用机制 细胞内铁离子和氧化还原蛋白改变, Haber-Weiss reaction, Fenton reaction,蒽环和铁离子结合催化生成羟自由基，羟自由基为高毒性，难以清除，进而损伤心肌细胞。,心脏毒性的高

12、危因素,有高血压病史者原有心血管疾病者既往接受过蒽环类药物治疗既往或目前正进行纵隔放疗年轻患者年龄大于65岁非-美洲后裔女性21-三体综合征患者（先天愚型或伸舌样痴呆），合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物,Bovelli, D.; Plataniotis, G.; Roila, F. Ann Oncol 21 Suppl 5:v277-v282; 2010,如何预防蒽环类药物心脏毒性,限制累积剂量改变用药方式及时间使用药物预防使用新的剂型，例如脂质体阿霉素。,心脏毒性的治疗,1、对症处理2、心衰应常规联用3种药物： 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂（ARB） -受体阻滞剂3

13、、心脏保护剂/营养剂,小 结,蒽环类药物是临床上最常用的有效的抗肿瘤药物，但因导致严重的心脏毒性往往限制其在临床上的应用。美国心脏协会（AHA）推荐，采取蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能。监测、防治由化疗所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管专科医师的密切合作，迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治措施。,内 容,蒽环类药物临床应用概况脂 质 体 阿 霉 素 介绍脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究,脂质体的结构,药物,磷脂双分子层 Lipid Membrane,可以透过血脑屏障、血睾屏障，作用于特殊部位,脂质体药物载体特点,脂质体特点：增效、靶向、缓释、减毒,脂质体阿霉素（立幸）的结构,多柔

14、比星 Doxorubicin,磷脂双分子层 Lipid Membrane,聚乙二醇（PEG）,立幸的作用特点,立幸由类脂形成囊泡，在形成的囊泡膜材中加有两亲性的 PEG分子。其所含有的亲水基团，可使脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质体表面，形成致密的构象云。,立体位阻-延长循环时间,血浆调理素,巨噬细胞,阻止血浆蛋白调理素接近脂质体,逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获,减少脂质体代谢和排泄-减慢药物清除速率延长了药物在人体中的半衰期-达到缓释效果,Gabizon A, et al. Cancer Res. 1994;54:987-992,具有更长半衰期45.9h,脂质体阿霉素（立幸） 在人体中

15、的作用途径,A.静脉注射进入血液循环保持稳定,内 容,蒽环类药物临床应用概况脂 质 体 阿 霉 素 介绍脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究,聚乙二醇多柔比星脂质体vs普通多柔比星一线治疗转移性乳腺癌的 III期研究,Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HClversus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer,PL

16、D 50 mg/m2 ,q 4 wks*,传统多柔比星60 mg/m2 q 3 wks,*直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应直至疾病进展或蒽环类药物的累积剂量达到 550 mg/m2。,I. 多柔比星脂质体（PLD）vs.普通多柔比星： 一线治疗转移性乳腺癌的III期临床试验,研究设计转移性乳腺癌的一线治疗(IIIB/IV期)开放，多中心分层既往接受过蒽环类 辅助化疗心脏危险因素主要研究终点PFS，OS毒副作用：心脏毒性、骨髓抑制、脱发等,随机化分组,N = 509 68个国际研究中心,OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.,PLD vs.普通多柔比星：疗效相似,PFS 6.9 versus 7.8 months, respectively;hazard ratio (HR) = 1.00; 95% confidence interval (CI) 0.821.22,OS(21 versus 22 months, respectively; HR = 0.94;95%CI 0.741.19).,PLD vs.普通多柔比星：心脏毒性更低,心脏